研究新进展—阿尔茨海默症apoE4毒性的新模型

2021-04-28

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阿尔茨海默症(AD)是世界范围内最常见的痴呆症病因，其患病率持续增长，这种神经退行性疾病的特征在于两个主要的病理特征:由β-淀粉样肽组成的细胞外斑块和过度磷酸化的tau蛋白的神经纤维缠结。载脂蛋白(apo) E4是AD的主要遗传风险因素，其基因剂量依赖性地增加风险并降低发病年龄。60-75%的AD患者表达apoE4，使其成为AD最重要的遗传风险因素。尽管apoE4对AD风险有明显的影响，但其对AD病因学的贡献仍知之甚少。目前现有的AD小鼠模型缺乏人类特有的疾病基本特征，这限制了这些模型的范围和可行性。为了模拟在体内环境中人类神经元的apoE4毒性，旧金山的Gladstone Institute of Neurological Disease的Dr. Yadong Huang的团队创建了一种新的AD小鼠模型，其中人类神经元被移植到小鼠海马并保持7个月。移植的神经元有两种，一种表达正常的apoE3，另一种表达致病的apoE4。这些小鼠本身也经过基因改造，在自己的神经元中表达apoE3或apoE4。

Dr. Yadong Huang的团队使用该模型，检测了神经表达(内源性)apoE4和宿主环境(外源性)apoE4对移植的人神经元的影响。研究人员首先观察到，当植入小鼠时，植入的人神经元显示出增加的β-淀粉样蛋白聚集物积聚，不管人神经元是否表达内源性apoE4,小鼠自身的神经元会表达外源性apoE4。这一结果表明，在促进β-淀粉样蛋白聚集方面，环境apoE 4似乎比神经元apoE 4更重要。研究人员随后发现证据表明，小胶质细胞—一种在大脑中充当第一道免疫防御线的细胞—损害了β-淀粉样蛋白聚集体的吞噬作用，导致表达外源性apoE4的小鼠中β-淀粉样蛋白的积累增加。

这项研究为携带apoE4基因的人类AD患者中β-淀粉样蛋白积聚增加的潜在机制提供了重要的见解。使用这种小鼠模型的未来实验将继续揭示AD发病机制，并有可能产生新的治疗方法。

该研究人员在人神经元移植后立即给小鼠使用BioXcell的anti-mouse CD40L (CD154) (克隆号MR-1)、anti-mouse CTLA-4 (CD152) (克隆号9D9)和anti-mouse LFA-1a (CD11a) (克隆号M17/4)抗体的组合，以阻断宿主免疫反应并提高移植的人神经元在宿主小鼠脑中的存活率。