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Proimmune——SARS-CoV-2 相关五聚体助力新冠疫苗研发

2021-04-28
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目前,全球科研工作者都在为开发SARS-CoV-2疫苗而进行努力。虽然抗SARS-CoV-2抗体反应的研究越来越多,但我们对SARS-CoV-2特异性T细胞反应的了解才刚刚开始。因此,当务之急是深入了解反应,从而协助疫苗设计并提供工具来评估疫苗诱导的T细胞反应。多项研究表明,与健康个体的T细胞相比,从COVID 19患者中分离出来的T细胞效应功能受损,抑制性受体表达水平更高,且这种现象随着病情加重而增加。Seminal及其同事首次证实T细胞特异性识别SARS-CoV-2,他们的研究表明来自COVID-19患者的CD4CD8 T细胞可以识别大量来自SARS-CoV-2的肽段库中的多肽,且得到了其他文献的支持。但是,目前尚不清楚是哪些确切的表位驱动了T细胞对SARS-CoV-2的反应。T细胞识别的确切病毒表位,以及T细胞识别的最具免疫原性的表位(即免疫优势表位),这些表位的确定将有助于指导疫苗设计,并可成为开发监测SARS-CoV-2特异性T细胞反应的工具。


到目前为止,大部分的工作都集中在鉴定表位和T细胞的反应,特别是对刺突蛋白的反应,也包括SARS-CoV-2的核蛋白和膜蛋白,然而,作者决定将分析扩展到病毒的整个蛋白质组,SARS-CoV-2会引起CD8 T细胞反应,值得注意的是,大部分观察到的CD8 T细胞反应是针对ORF1ab多聚蛋白的,而ORF1abCD8 T细胞的有较高的特异性反应。

 

● 实验对象

为了研究SARS-CoV-2的哪些表位可以被CD8 T细胞识别,作者收集了22例住院患者的PBMC样本进行分析,其中包括10例重症患者,9例危重症,3例已痊愈的。为了在高特异性和高通量的情况下覆盖尽可能多的HLA等位基因,作者基于肽HLA (pHLA)多路结合荧光染料的技术,利用14种不同的荧光染料制作独特的双荧光编码,可以同时检测T细胞识别的75个表位。对患者的HLA- AHLA-B基因位点进行分型,筛选出10HLA等位基因,包括HLA-A*01:01、HLA- A*02:01、HLA- A*03:01、HLA- A*11:01HLA- A*24:02,以及HLA-B*07:02、HLA-B*08:01、HLA-B* 15:01、HLA-B*18:01HLA-B*51:01。

 

● 结果

实验结果表明:绝大多数确定的应答仅限于HLA-A*01:01等位基因(如下图)。此外,在5HLA-A*01:01患者中,有3例患者发现了额外的应答,这些额外应答的强度比TTDPSFLGRY表位的应答至少低20倍。这一观察结果表明,在HLA-A*01:01阳性患者中,该表位很可能驱动CD8 T细胞对SARS- CoV-2的大部分应答,并且很可能是该亚组患者的免疫显性表位。

 Proimmune——SARS-CoV-2 相关五聚体助力新冠疫苗研发

上图:所有检测到的SARS-CoV-2特异性CD8 T细胞反应的Heatmap。每一列代表一个病人,病人的颜色编码与疾病状态相对应。灰色条中的黑方块表示分析中包含的HLA等位基因。左侧列出了T细胞识别的SARS-CoV-2的表位,颜色编码显示了它们来自哪种病毒蛋白。每个彩色方块表示检测到的T细胞反应的大小。


 Proimmune——SARS-CoV-2 相关五聚体助力新冠疫苗研发

上图:在COVID-143患者中检测到四种不同的SARS -CoV-2特异性CD8 T细胞反应的流式细胞仪图

 

此外,在所有5HLA-A*01:01阳性患者中均检测到CD8 T细胞对ORF1ab表位TTDPSFLGRY的应答,这些应答的程度明显高于其他所有检测到的CD8 T细胞应答 (如下图)。

 

 Proimmune——SARS-CoV-2 相关五聚体助力新冠疫苗研发

COVID-19患者中鉴定的9CD8 T细胞识别表位里,其中4个为SARS-CoV-2特有的表位,5个为SARS-CoV-2SARS-CoV共有表位,还有1个之前已被证明具有免疫原性。值得注意的是,9CD8 T细胞识别的表位中有4个来自OFR1ab,而CD8 T细胞识别抗原表位来自S蛋白也有3个。相比之下,核蛋白和膜蛋白各只有1个抗原表位。重要的是,CD8 T细胞对来自ORF1ab的表位的特异性应答明显高于CD8 T细胞对S、NM蛋白的应答(如下图)。因为目前大多数候选疫苗都聚焦于S蛋白,可能会导致疫苗研究的局限性,而作者的实验结果为设计候选疫苗提供了更多的参考。

 

 Proimmune——SARS-CoV-2 相关五聚体助力新冠疫苗研发

随后,作者发现CD8 T细胞识别的SARS-CoV-2表位不在SARS-CoV-2基因组的热点区域,从而表明,已鉴定的免疫原性表位被高度保存,使它们成为用于监测SARS-CoV-2特异性T细胞反应的有效工具。最后,作者评估了与T细胞激活和衰竭相关的4个抑制受体(NKG2A、PD1、TIM32B4)的表达水平,这些观察结果强调了分析COVID 19患者病毒特异性T细胞的重要性。


值得注意的是,相当一部分鉴定的CD8 T细胞反应是针对ORF1ab的,而且这些反应的规模非常大,与CD8 T细胞针对刺突、核和膜蛋白结合的反应相比,明显要高得多。这些结果显示ORF1ab表位具有高度的免疫原性。特别是来自ORF1abTTDPSFLGRY表位,它是SARS-CoV-2特有的,诱导了CD8 T细胞的深度反应。

 

英国ProImmune公司已合成新冠相关表位的MHC-I五聚体,特异性的刺激CD8 T细胞的激活与增殖,协助新冠疫苗的开发。


● Here is the catalog of our SARS-CoV-2 specific

DISEASEALLELEPEPTIDE CODEPEPTIDE SEQUENCEEPITOPE ORIGIN
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014355FTSDYYQLYSARS-CoV-2 ORF3a 207-21
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014381TTDPSFLGRYSARS-CoV-2 Replicase polyprotein 1ab 1637-1646
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014382PTDNYITTYSARS-CoV-2 Replicase polyprotein 1ab 1621-1629
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014501CTDDNALAYYSARS-Cov-2 ORF1ab 4163-4172
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014690HTTDPSFLGRYSARS-CoV-2 ORF1ab 1641-1651
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014321FIAGLIAIVSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 1220-1228
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014323LITGRLQSLSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 996-1004
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014339YLQPRTFLLSARS-Cov-2 Spike glycoprotein 269-27
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014342LLYDANYFLSARS-CoV-2 ORF3a 139-14
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014358RLQSLQTYVSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 1000-1008
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014418KLWAQCVQLSARS-CoV-2 ORF1ab 3886-3894
COVID-19 / SARS-CoV-2A*03:014443KCYGVSPTKSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 378-386
COVID-19 / SARS-CoV-2A*03:014356AKTFPPTEPKSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 362-370
COVID-19 / SARS-CoV-2A*03:014691AVTNNTFTLKSARS-CoV-2 ORF1ab 808-816
COVID-19 / SARS-CoV-2A*11:014356BKTFPPTEPKSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 362-37
COVID-19 / SARS-CoV-2A*11:014691BVTNNTFTLKSARS-CoV-2 ORF1ab 808-816
COVID-19 / SARS-CoV-2A*24:024668QYIKWPWYISARS-CoV-2 Spike glycoprotein 1205-1213
COVID-19 / SARS-CoV-2A*24:024692NYNYLYRLFSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 448-456
COVID-19 / SARS-CoV-2B*07:024351SPRWYFYYLSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 105-113
COVID-19 / SARS-CoV-2B*07:024694RARSVSPKLSARS-CoV-2 ORF7a 78-86
COVID-19 / SARS-CoV-2B*27:054354QRNAPRITFSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 9-17
COVID-19 / SARS-CoV-2B*40:014328MEVTPSGTWLSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 322-330


● Here is the catalog of our SARS-CoV-2 specific

Research AreaAllelePeptide CodePeptide SequenceEpitope Origin
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014701ATRFQTRFQTLLALHRSYLTSARS-CoV-2 Spike 236-254
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014702AFYVYSRVKNLNSSRVSARS-CoV-2 Env 56-70
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014703ALEASFNYLKSPNFSKSARS-CoV-2 ORF1ab 2211-2225
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014704ALSYYKLGASQRVAGDSARS-CoV-2 gp 176-190
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014705ASEFSSLPSYAAFATASARS-CoV-2 ORF1ab 3948-3962
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014701BTRFQTRFQTLLALHRSYLTSARS-CoV-2 Spike 236-254
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014702BFYVYSRVKNLNSSRVSARS-CoV-2 Env 56-70
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014703BLEASFNYLKSPNFSKSARS-CoV-2 ORF1ab 2211-2225
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014704BLSYYKLGASQRVAGDSARS-CoV-2 gp 176-190
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014705BSEFSSLPSYAAFATASARS-CoV-2 ORF1ab 3948-3962
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014701CTRFQTRFQTLLALHRSYLTSARS-CoV-2 Spike 236-254
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014702CFYVYSRVKNLNSSRVSARS-CoV-2 Env 56-70
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014703CLEASFNYLKSPNFSKSARS-CoV-2 ORF1ab 2211-2225
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014704CLSYYKLGASQRVAGDSARS-CoV-2 gp 176-190
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014705CSEFSSLPSYAAFATASARS-CoV-2 ORF1ab 3948-3962


 


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